La nascita della comunità religiosa degli Ospitalieri di San Giovanni risale al 1048 in Terra Santa. Alcuni mercanti della repubblica marinara di Amalfi ottengono dal Califfo d’Egitto il permesso di costruire a Gerusalemme una chiesa, un convento e un ospedale intitolato a San Giovanni Battista nel quale assistere i pellegrini.

È sotto la guida del Beato Fra’ Gerardo, fondatore e primo Maestro, che la comunità religiosa viene trasformata in un ordine religioso laicale. Grazie alla bolla del 15 febbraio 1113, Papa Pasquale II riconosce l’Ordine di San Giovanni ponendolo sotto la protezione della Chiesa, attribuendogli il diritto di eleggere liberamente i suoi superiori, senza interferenza da parte di altre autorità laiche o religiose.

Il successore del Beato Fra’ Gerardo alla guida dell’Ordine è il Beato Fra’ Raymond du Puy che scrive la prima regola per i membri dell’Ordine tra il 1145 e il 1153. Tutti i confratelli erano religiosi, legati dai tre voti monastici, di povertà, castità e obbedienza ed erano dediti all’assistenza dei poveri e dei malati.
La costituzione del Regno di Gerusalemme costringe l’Ordine ad assumere la difesa militare dei malati e dei pellegrini e a proteggere i propri centri medici e le strade di collegamento principali. Alla missione ospedaliera aggiunge la difesa della fede. L’Ordine adotta la bianca Croce Ottagona, che ancora oggi è il suo simbolo.